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Warum führt das laufende Massenimpfungsexperiment zu einer schnellen evolutionären Reaktion von SARS-CoV‑2?

Aktuelle Covid-19-Impf­stoffe in Massen­impf­kam­pa­gnen in Verbin­dung mit der anhal­tenden weiten Verbrei­tung von Sars-CoV‑2 kann den immun­se­lek­tiven Druck auf das Sars-CoV-2-Spike-Protein nur verstärken und damit seine adaptive Evolution zur Umgehung der impf­stoff­in­du­zierten humoralen Immunität weiter vorantreiben.

Über­set­zung des Artikels von Geert Vanden Bossche vom 2. August 2021 auf Trial­Si­teNews

Zusammenfassung

Da Sars-CoV‑2 in die hoch anfällige mensch­liche Bevöl­ke­rung einge­führt wurde, hat es sich zunächst schnell und unkon­trol­lierbar verbreitet. Dies erklärt bereits, warum sich Sars-CoV‑2 eher langsam weiter­ent­wi­ckelt hat und in den ersten zehn Monaten der Pandemie (d. h. zwischen Dezember 2019 und Oktober 2020) keine wesent­liche Auswahl an Fitneß stei­gernden Muta­tionen statt­ge­funden hat. Mehr infek­tiöse „besorg­nis­er­re­gende Varianten” (‚variants of concern’, VoCs, d. h. alpha [B.1.1.7], beta [B.1.351], gamma [P.1]) begannen ab Ende 2020 aufzu­treten und führten zu einem steilen Anstieg der Fälle weltweit.

Mole­ku­larepi­de­mio­logen haben beob­achtet, daß die Muta­tionen innerhalb des Sars-CoV-2-Spike-Proteins (S) dieser neuen, infek­tiö­seren Linien an denselben gene­ti­schen Stellen konver­gieren, ein Phänomen, das mit einer bedeu­tenden evolu­tio­nären Verschie­bung in der Land­schaft der natürlich ausge­wählten Sars-CoV-2-Muta­tionen zusam­men­fällt [1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/.

Die signi­fi­kante konver­gente Entwick­lung von infek­tiö­seren zirku­lie­renden Sars-CoV-2-Varianten ist kein neutrales, wirts­un­ab­hän­giges Evolu­ti­ons­phä­nomen, das lediglich auf eine verstärkte Virus­re­pli­ka­tion und ‑über­tra­gung zurück­zu­führen ist, sondern deutet stark auf eine natür­liche Selektion und Anpassung nach einer drama­ti­schen Verän­de­rung der Wirts­um­ge­bung hin, der das Virus ausge­setzt ist [2]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/ .

Mole­ku­larepi­de­mio­logen räumen ein, daß die Pandemie derzeit Sars-CoV-2-Varianten entwi­ckelt, die „für uns ein wesent­lich größeres Problem darstellen könnten als die uns derzeit bekannten Varianten, da sie beliebige Kombi­na­tionen aus erhöhter Über­trag­bar­keit, verän­derter Virulenz und/oder erhöhter Fähigkeit, der Immunität der Bevöl­ke­rung zu entgehen, aufweisen könnten”[3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/. Dies bedeutet, daß eine auf der Phylo­ge­netik basie­rende Analyse der natür­li­chen Selektion der zirku­lie­renden Sars-CoV-2-Linien stark darauf hindeutet, daß virale Varianten, die gegen Covid-19-Impf­stoffe auf Spike-(S)-Basis resistent sind, derzeit immer häufiger auftreten und höchst verdächtig sind, in Zukunft weltweit epide­mi­sche Ausbrüche zu verursachen.

Der Einsatz aktueller Covid-19-Impf­stoffe in Massen­impf­kam­pa­gnen in Verbin­dung mit der anhal­tenden weiten Verbrei­tung von Sars-CoV‑2 kann den immun­se­lek­tiven Druck auf das Sars-CoV-2-Spike-Protein nur verstärken und damit seine adaptive Evolution zur Umgehung der impf­stoff­in­du­zierten humoralen Immunität weiter voran­treiben. In dieser Hinsicht deckt sich die Erwartung einer zuneh­menden Zahl von Vacci­no­logen mit der aktuellen Beob­ach­tung von Genom-Epide­mio­logen, dass S‑Protein-gesteu­erte Immun-Escape-Varianten sich höchst­wahr­schein­lich weiter ausbreiten und das Auftreten viraler Resis­tenzen gegen die derzeit einge­setzten und künftigen (so genannten „2. Genera­tion”) Covid-19-Impf­stoffe beschleu­nigen werden.

Um die Zirku­la­tion gefähr­li­cher Virus­va­ri­anten in der Bevöl­ke­rung zu über­wa­chen und den immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck durch Massen­impf­kam­pa­gnen und seine schäd­li­chen Folgen eindeutig nach­weisen zu können, ist es dringend erfor­der­lich, reprä­sen­ta­tive Virusproben von Geimpften, auch von gesunden oder nur leicht erkrankten Personen, zu nehmen und die Varianten, die sie nach der Expo­si­tion gegenüber Sars-CoV‑2 ausscheiden, genetisch zu charakterisieren.

Ein welt­weites Massen­imp­fungs­ex­pe­ri­ment durch­zu­führen, ohne die Mecha­nismen zu verstehen, die der Flucht des Virus vor dem Selek­ti­ons­druck durch den Impfstoff zugrunde liegen, ist nicht nur ein kolos­saler wissen­schaft­li­cher Fehler, sondern vor allem aus der Sicht der Ethik des Einzelnen und der öffent­li­chen Gesund­heit völlig unverantwortlich.

In Erman­ge­lung von Impf­stoffen, die eine steri­li­sie­rende Immunität indu­zieren können, ist eine früh­zei­tige multi­re­sis­tente Behand­lung, wie sie von Prof. Dr. P. McCull­ough und anderen vorge­schlagen wurde [4]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33387997/, zusammen mit einer globalen Chemo­pro­phy­laxe mit hoch­wirk­samen anti­vi­ralen Medi­ka­menten der Schlüssel zur Rettung von Menschen­leben, zur Verrin­ge­rung der Kran­ken­haus­ein­wei­sungen und zur dras­ti­schen Verrin­ge­rung der Über­tra­gung hoch­in­fek­tiöser oder gegen neutra­li­sie­rende Anti­körper (nAb) resis­tenter Ausweichvarianten.

Präambel

Derzeit herrscht große Unsi­cher­heit in Bezug auf die Wirk­sam­keit der Covid-19-Impf­stoffe. In der Literatur und in den sozialen Medien kursieren zahl­reiche wider­sprüch­liche Berichte. Dies allein ist wahr­schein­lich der über­zeu­gendste Beweis dafür, daß sich die Pande­mie­si­tua­tion schnell entwi­ckelt und derzeit in eine Art „Grauzone” übergeht. Eine Pandemie ist in der Regel als ein sehr dyna­mi­sches Ereignis anzusehen (bis sie in eine ende­mi­sche Situation übergeht). Die Entwick­lungs­dy­namik dieser Covid-19-Pandemie wurde jedoch durch mensch­li­ches Eingreifen in einer noch nie dage­we­senen Weise geprägt. Wir wissen zwar über den Ausgang einer natür­li­chen Pandemie Bescheid, aber überhaupt nicht über den Ausgang der laufenden Pandemie, da letztere nun zu einer „Vari­an­ten­pan­demie” geworden ist. 

Aus den folgenden Ausfüh­rungen (die im Wesent­li­chen eine Zusam­men­fas­sung von Erkennt­nissen der Molekular- und Genom-Epide­mio­logen sind, die ich in einen breiteren Kontext stelle) ergibt sich jedoch eine Gewißheit: Die Sars-CoV-2-Varianten entwi­ckeln sich rasch als Reaktion auf den natür­li­chen Selek­ti­ons­druck des Immun­sys­tems, dem sie ausge­setzt sind. Eine auf der Phylo­ge­netik basie­rende Analyse der natür­li­chen Selektion deutet darauf hin, daß ein erheb­li­cher Teil des immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­drucks, der während dieser Pandemie ausgeübt wird, auf das Sars-CoV‑2 Spike (S)-Protein gerichtet ist, auf das die Impf­stoffe abzielen. Auf ihrem Weg zur Anpassung an die Wirts­um­ge­bung mit neutra­li­sie­renden Anti­kör­pern (nAbs) nutzen die Varianten ihre evolu­tio­näre Fähigkeit zur Über­win­dung dieses auf das S‑Protein gerich­teten Immun­drucks auf Popu­la­ti­ons­ebene weiter aus. Daher wird der Erfolg von Massen­impf­kam­pa­gnen in einem gegebenen Impf­um­feld und Stadium der laufenden Pandemie in hohem Maße von der sich entwi­ckelnden Prävalenz zunehmend proble­ma­ti­scher Varianten abhängen. Alter­nativ dazu können S‑gerichtete Immun­maß­nahmen, die in einem bestimmten Impf­um­feld und Stadium dieser Pandemie wirksam zu sein scheinen, in einem anderen Impf­um­feld oder in einem anderen Stadium der laufenden Pandemie nicht so gut funktionieren. 

Die Beob­ach­tung, daß sich die Wirk­sam­keit von Massen­impf­kam­pa­gnen, wie sie während einer Pandemie von Varianten der Immun­flucht bewertet wird, oft sehr unter­schied­lich zwischen Ländern oder Regionen entwi­ckelt, ist daher nicht über­ra­schend. Erst wenn der selektive Immun­druck auf Bevöl­ke­rungs­ebene seinen Höhepunkt erreicht, werden die Varianten und damit auch die Auswir­kungen dieser Kampagnen weltweit zum gleichen Endpunkt konver­gieren, nämlich der „Resistenz” gegen die Impf­stoffe. Erst an diesem Endpunkt werden alle Bewer­tungen der angeb­li­chen „Wirk­sam­keit” dieses Expe­ri­ments einhellig und konsis­tent sein. Wann genau dies der Fall sein wird, ist noch Gegen­stand von Speku­la­tionen. Da jedoch der immu­no­lo­gi­sche Selek­ti­ons­druck in der Welt­be­völ­ke­rung jetzt „massiv” ansteigt und sich die Menge der natürlich selek­tierten, S‑gerichteten Muta­tionen zusammen mit ihrer Plas­ti­zität drama­tisch ausweitet, kann man vernünf­ti­ger­weise davon ausgehen, daß die Ausgabe einer Super­va­ri­ante, die gegen S‑spezifische Abs resistent ist, so beschleu­nigt wird, daß sie innerhalb der nächsten Monate auftau­chen wird. Wenn die Impf­stoffe der zweiten Genera­tion einge­führt werden, wird das Virus nur auf dieser viel­sei­tigen Grundlage zirku­lie­render Muta­tionen aufbauen, um den Immun­druck, den die wieder geimpfte Bevöl­ke­rung weiterhin auf das S‑Protein ausübt, schnell zu umgehen.

Die wichtigste Frage ist hier nicht, ob diese spezielle „Super-Variante” auftaucht….” [5]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/

Es ist unglaub­lich, wie sehr die öffent­li­chen Gesund­heits­be­hörden (PHAs) hinter­her­hinken, wenn es um das Verständnis der evolu­tio­nären Kapazität von Sars-CoV‑2 geht. Oder igno­rieren die Gesund­heits­be­hörden und die poli­ti­schen Entschei­dungs­träger einfach die von Mole­ku­larepi­de­mio­logen von Weltrang gemachten Beob­ach­tungen? Wie können sie überhaupt Massen­impf­kam­pa­gnen recht­fer­tigen, wenn alle wissen­schaft­li­chen Argumente darauf hindeuten, daß diese Kampagnen die virale Resistenz gegen Covid-19-Impf­stoffe höchst­wahr­schein­lich nur beschleu­nigen werden? Warum bringen die Wissen­schaftler, die all diese Beweise zu PAPIER bringen, sie nicht auf den TISCH? Wie können sie vorher­sagen, daß diese Pandemie noch proble­ma­ti­schere VoCs hervor­bringen wird, und dann schweigen? Warum richten sie nicht ein Forum unab­hän­giger, sach­kun­diger Experten ein, das unbe­streit­bare und einhellig aner­kannte Beweise dafür liefert, daß die von der WHO und den natio­nalen Gesund­heits­be­hörden vorge­tra­gene Rhetorik wissen­schaft­lich falsch ist? Ist ihnen nicht klar, daß das Schweigen über die anhal­tende kata­stro­phale — aber bisher noch weit­ge­hend verbor­gene — Entwick­lung der Pandemie den Regie­rungen nur noch mehr Munition für die Auswei­tung ihrer Massen­impf­kam­pa­gnen liefert, um eine möglichst hohe Durch­imp­fungs­rate in der Bevöl­ke­rung zu erreichen?

Warum ziehen Mole­ku­larepi­de­mio­logen einer­seits ernsthaft in Erwägung, daß eine Resistenz gegen die Impf­stoffe als Folge des rasch anstei­genden S‑gerichteten Immun­drucks in der Bevöl­ke­rung auftreten könnte, läuten aber ande­rer­seits nicht die Alarm­glocke? Wie können sie die Auswir­kungen neu entste­hender viraler Varianten auf die Wirk­sam­keit von Covid-19-Impf­stoffen aner­kennen, ohne offen auf die Gefahr hinzu­weisen, daß Impf­stoffe, die die Virus­über­tra­gung nicht blockieren, die evolu­tio­näre Dynamik viraler Varianten weiter beeinflussen? 

Wie können sie aner­kennen, daß eine auf Anti­kör­pern (Ab) basie­rende Therapie (z. B. die Verwen­dung von Rekon­va­les­zenz­plasma und mono­k­lo­nalen Ab-Behand­lungen) bei immun­ge­schwächten, chronisch kranken Patienten die lang­fris­tige Virus­aus­schei­dung fördert und zur Ausbrei­tung von Varianten führen kann, die Ab-Flucht­mu­ta­tionen tragen, während sie die Wahr­schein­lich­keit eines ähnlichen Effekts igno­rieren, wenn eine Massen­imp­fung es einer ganzen Bevöl­ke­rung ermög­licht, einen immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck auf dasselbe immun­do­mi­nante Sars-CoV-2-S-Protein auszuüben (d. h., wenn eine große Zahl von Personen geimpft wird, die dem Virus ausge­setzt sind, bevor sie eine voll­stän­dige Immun­ant­wort entwi­ckelt haben)? 

Es kann nicht sein, daß sie es nicht verstehen, welche kata­stro­phalen Folgen eine virale Resistenz gegen Covid-19-Impf­stoffe hätte! Es kann auch nicht sein, daß sie nicht gelernt haben, daß die Kinetik der natür­li­chen Selektion von Immun-Escape-Muta­tionen bei Vorhan­den­sein einer natürlich ausge­lösten Immunität viel langsamer ist (oder gar nicht existiert, wie im Fall der Influenza-Pandemie von 1918!). Oder ist ihnen nicht klar, daß die Art der Immu­ni­sie­rung nach einer natür­li­chen Sars-CoV-2-Infektion ganz anders ist als die nach einer prophy­lak­ti­schen Immu­ni­sie­rung mit S‑basierten Impf­stoffen? Es ist schwer vorstellbar, daß sie nicht verstehen, warum unter den Bedin­gungen einer natür­li­chen Virus­in­fek­tion und ‑über­tra­gung während einer Pandemie die Chancen für frisch infi­zierte, immu­no­lo­gisch naive oder zuvor infi­zierte Personen, sich vor dem Hinter­grund subop­ti­maler S‑spezifischer Abwehr­stoffe erneut zu infi­zieren, viel geringer sind als für geimpfte Personen, die Sars-CoV‑2 ausge­setzt sind, obwohl sie nicht mit einem ausrei­chend hohen Titer voll­wer­tiger S‑spezifischer Abwehr­stoffe ausge­stattet sind.

Anders gesagt: Wenn Mole­ku­larepi­de­mio­logen nur erkennen würden, daß der immu­no­lo­gi­sche Selek­ti­ons­druck, der durch S‑spezifische Abs ausgeübt wird, während einer natür­li­chen Pandemie viel seltener auftritt als im Verlauf von Massen­impf­kam­pa­gnen, würden sie wahr­schein­lich zu den am besten plazierten Wissen­schaft­lern der Welt gehören, um vor der hohen Wahr­schein­lich­keit zu warnen, daß dieses Virus als Folge von Massen­imp­fungen eine Immu­n­e­vasion entwi­ckelt und schließ­lich gegen impf­spe­zi­fi­sche nAbs resistent wird. Auf jeden Fall erkennen sie alle die Notwen­dig­keit einer sorg­fäl­tigen syste­ma­ti­schen Über­wa­chung der laufenden evolu­tio­nären Immun­flucht an, die sich derzeit in einer verstärkten Ausbrei­tung von Varianten äußert, die Muta­tionen umfassen, die weiter konver­gieren, während sie sich an die zuneh­mende Immunität der Bevöl­ke­rung im Allge­meinen und an S‑spezifische Abs im Beson­deren anpassen [6]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/.

Obwohl Bevöl­ke­rungs­ko­horten, die einen selek­tiven, auf S gerich­teten Immun­druck ausüben (d. h. jetzt zunehmend aus Geimpften bestehen!), einen Nährboden für S‑assoziierte Immun-Escape-Muta­tionen bieten, scheinen die Gesund­heits­be­hörden die Virus­aus­schei­dung und gene­ti­sche Charak­te­ri­sie­rung von Virusproben bei gesunden oder nur leicht erkrankten Geimpften nicht mehr zu über­wa­chen. Dies ist natürlich höchst proble­ma­tisch, da bekannt ist, daß auch asym­pto­ma­tisch infi­zierte Geimpfte das Virus ausscheiden und ihnen jetzt mehr Bewe­gungs­frei­heit gewährt wird und sie sich weniger an soziale Distan­zie­rungs­maß­nahmen halten. Auf diese Weise sind wir derzeit weit­ge­hend im Unklaren über die tatsäch­liche Prävalenz und Verbrei­tung neuer Varianten und die Geschwin­dig­keit, mit der sie sich in der Bevöl­ke­rung ausbreiten. Die Epide­mio­logen melden sich jedoch nicht zu Wort, um dieser gravie­renden Nach­läs­sig­keit im Bereich der öffent­li­chen Gesund­heit ein Ende zu setzen, obwohl sie mit dieser Praxis ganz offen­sicht­lich nicht einver­standen sind: „Da weiterhin anti­ge­nisch unter­schied­liche Varianten auftau­chen, wird es notwendig sein, routi­ne­mäßig Serum­proben von geimpften Personen und von Personen zu nehmen, die mit zirku­lie­renden Varianten bekannter Sequenz infiziert wurden”[7]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075212/; und weiter: „Die Bestim­mung dieser Dynamik und ihres poten­ti­ellen Einflusses auf die Wirk­sam­keit des Impf­stoffs wird eine groß angelegte Über­wa­chung der SARS-CoV-2-Evolution und der Wirts­im­mu­nität für eine lange Zeit erfordern” [8]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33404586/.

In der Zwischen­zeit predigen die WHO und ihre bera­tenden „Experten” immer noch dasselbe Mantra: Je mehr wir impfen, desto weniger kann sich das Virus vermehren und desto geringer ist das Risiko, daß VoCs entstehen und in der Viruspo­pu­la­tion domi­nieren. Ist es dieses Mantra der Massen­imp­fung, das die PHAs zu der Schluß­fol­ge­rung veranlaßt, daß die Über­wa­chung der Virus­aus­schei­dung bei Geimpften obsolet geworden ist? Ihre verein­fa­chende Inter­pre­ta­tion der viralen Über­tra­gungs­dy­namik würde jedoch nur für die Bedin­gungen einer neutralen gene­ti­schen Drift gelten, wie sie in der frühen Phase einer Pandemie auftreten, d. h. in einer Popu­la­tion immu­no­lo­gisch nicht geprimter empfäng­li­cher Personen, die vor der Über­tra­gung von Wirt zu Wirt keinen signi­fi­kanten positiven Selek­ti­ons­druck auf das Virus ausüben [9]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/. In diesem Stadium der Pandemie, in dem bereits eine Vielzahl von Varianten, darunter auch mehrere VoCs, zirku­lieren, liegt die eigent­liche Sorge der Welt­ge­sund­heit jedoch nicht mehr in der Wahr­schein­lich­keit des Auftau­chens einer weiteren proble­ma­ti­schen Variante, sondern vielmehr in dem anhal­tenden Selek­ti­ons­druck auf Bevöl­ke­rungs­ebene, der nun dazu führt, daß bestimmte besorg­nis­er­re­gende Muta­tionen immer häufiger auftreten. Die Igno­rie­rung der positiven Selek­ti­ons­si­gnale, die jetzt zunehmend innerhalb der nAb-bindenden S‑Domänen beob­achtet werden, führt unwei­ger­lich zu einer Unter­schät­zung des evolu­tio­nären Poten­tials von Sars-CoV‑2, diesen nAbs zu entkommen [10]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/. Anstatt jedoch die Bedin­gungen zu unter­su­chen, die diesem starken positiven Selek­ti­ons­druck zugrunde liegen, setzen die PHAs alles daran, den Menschen weis­zu­ma­chen, daß Massen­imp­fungen die Über­tra­gung dieser Varianten stoppen, zu einer Herdenim­mu­nität führen und somit die Covid-19-Pandemie aufhalten werden. Derzeit gibt es kein einziges wissen­schaft­li­ches Argument oder eine Begrün­dung für diese Behaup­tungen. Im Gegenteil, zahl­reiche Berichte über Durch­bruchs­in­fek­tionen bei Geimpften zeigen deutlich, daß dieje­nigen, die nicht gegen Sars-CoV‑2 geimpft wurden, durch die Geimpften nur indirekt geschützt sind [11]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257679v1,[12]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257668v2. Das Mantra, daß Massen­imp­fungen zumindest zur Eindäm­mung der Pandemie beitragen werden, ist mit den wissen­schaft­li­chen Erkennt­nissen der Mole­ku­larepi­de­mio­logen völlig unver­einbar. Während die auf der Phylo­ge­netik basie­rende Analyse der natür­li­chen Selektion eine bewährte Methode zur Unter­su­chung der evolu­tio­nären Anpassung an den erhöhten Immun­druck des Wirts ist, scheinen die PHAs nicht von den Daten beein­druckt zu sein, die stark auf einen immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck infolge mensch­li­cher Inter­ven­tionen gegen das Sars-CoV-2-Spike-Protein hinweisen. Die Ergeb­nisse dieser Analyse deuten darauf hin, daß, sobald ein bestimmter Schwel­len­wert des Infek­ti­ons­drucks erreicht ist, eine ausrei­chende Anzahl von Probanden dominante Mutanten beher­bergen wird, die sich dann in der gesamten Popu­la­tion ausbreiten könnten, sofern ein erheb­li­cher Teil der Popu­la­tion einen positiven Immun­se­lek­ti­ons­druck ausübt [13]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/.

Einige VoCs wurden bereits beob­achtet, bevor Massen­impf­kam­pa­gnen einge­leitet wurden. Da sie sich in der Bevöl­ke­rung effek­tiver vermehren, werden diese anti­ge­nisch unter­schied­li­chen Varianten als „infek­tiö­sere Varianten” bezeichnet. Um sich an den erhöhten Druck anzu­passen, der durch die zuneh­mende Immunität der Bevöl­ke­rung ausgeübt wird, weisen die Varianten nun zunehmend zusätz­liche Muta­tionen auf, die an spezi­fi­schen Stellen innerhalb der rezep­tor­bin­denden Domäne (RBD) des Virus konver­gieren und eine Resistenz gegen mehrere S‑gerichtete Abs verleihen[14]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/. Die fort­lau­fende konver­gente Evolution von Immun-Escape-Muta­tionen kann mit Fitness­kosten für neue Varianten einher­gehen, solange der Beitrag der Popu­la­tion, die den selek­tiven Immun­druck ausübt, nicht hoch genug ist, um ihre verstärkte Ausbrei­tung in der Wirts­po­pu­la­tion zu ermög­li­chen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, daß mehrere unter­schied­liche Punkt­mu­ta­tionen jeweils eine Vielzahl neutra­li­sie­render Abs umgehen können[15]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/. Dies würde bereits erklären, warum nur sehr wenige Muta­tionen (z. B. innerhalb der RBD) bereits zu einer voll­stän­digen Resistenz gegen Impf-Abs führen können. Im gegen­wär­tigen Stadium der Pandemie sind Muta­tionen im S‑Protein, die sich auf neutra­li­sie­rende Abs auswirken, bereits in signi­fi­kanter Häufig­keit in der globalen Viruspo­pu­la­tion vorhanden, und es häufen sich die Hinweise auf sich ausbrei­tende Varianten, die ein immer höheres Maß an Resistenz gegen impf­spe­zi­fi­sche S‑Abs aufweisen[16]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075212/. Mit anderen Worten: Es wird immer deut­li­cher, daß sich die Varianten von Sars-CoV‑2, die dem Immun­system entkommen, an die zuneh­mende Immunität der Bevöl­ke­rung anpassen und ihre Über­trag­bar­keit durch den schritt­weisen Erwerb neuer Muta­tionen verbes­sern (wie z. B. die jüngste Ausbrei­tung der Delta-„Plus”-Variante in mehreren Ländern zeigt). All dies erklärt bereits, warum sich der von der WHO und anderen Gesund­heits­be­hörden oder bera­tenden Experten verkün­dete „Erfolg” lediglich auf kurz­fris­tige Bewer­tungen der Morbiditäts‑, Hospi­ta­li­sie­rungs- und Morta­li­täts­raten bezieht. Die von Molekular- und Genom­e­pi­de­mio­logen veröf­fent­lichten Daten, die die laufende Anpassung von Sars-CoV‑2 an die sich entwi­ckelnden Selek­ti­ons­kräfte des Immun­sys­tems analy­sieren, die bei dieser Pandemie von Sars-CoV-2-Varianten im Spiel sind, scheinen jedoch darauf hinzu­deuten, daß der „Erfolg” der derzei­tigen Bemü­hungen im Bereich der öffent­li­chen Gesund­heit nicht mehr lange anhalten wird. Dies liegt daran, daß die PHAs und ihre bera­tenden Experten zu igno­rieren scheinen, daß Massen­impf­kam­pa­gnen, die während einer Pandemie von Varianten durch­ge­führt werden, die Zahl der aktiven Infek­tionen nicht auf ein Niveau senken können, das niedrig genug ist, um die natür­liche Selektion von Immun-Escape-Mutanten (d. h. auch von Doppel- oder Drei­fach­mu­tanten!) zu verhin­dern und deren Anpassung an einen stetig stei­genden Immun­se­lek­ti­ons­druck auf Bevöl­ke­rungs­ebene einzu­schränken, unab­hängig von der Geschwin­dig­keit, mit der diese Kampagnen durch­ge­führt werden. Ihr Mantra, daß die Beschleu­ni­gung von Massen­impf­kam­pa­gnen das Virus daran hindern wird, Varianten zu entwi­ckeln, die der impfin­du­zierten Immunität entgehen, ist daher schlichtweg falsch. Da alle aktuellen Covid-19-Impf­stoffe, die in diesem Massen­impf­pro­gramm einge­setzt werden, dazu beitragen werden, den immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck zu erhöhen, und schließ­lich Varianten, die sich dem S‑spezifischen Abs entziehen können, einen Fitness­vor­teil in der Popu­la­tion verschaffen (die zunehmend aus Impf­lingen besteht!), ist weder eine Herdenim­mu­nität noch eine Ausrot­tung denkbar.

Zusam­men­fas­send kann gesagt werden: Die laufenden phar­ma­zeu­ti­schen (Massen­imp­fungen) und nicht-phar­ma­zeu­ti­schen Inter­ven­tionen können die Ausbrei­tung infek­tiö­serer Varianten (die bereits vor Beginn der Massen­impf­kam­pa­gnen selek­tiert wurden, vermut­lich als Ergebnis der weit verbrei­teten Umsetzung strenger Maßnahmen zur Infek­ti­ons­prä­ven­tion) oder Varianten mit einer oder mehreren RBD-asso­zi­ierten nAb-resis­tenten Muta­tionen nicht verhin­dern. Im Gegenteil, alle Erkennt­nisse aus der Mole­ku­larepi­de­mio­logie deuten darauf hin, daß die anhal­tende Verschie­bung der natür­li­chen Selek­ti­ons­kräfte, die von der Bevöl­ke­rung auf Sars-CoV-2-Muta­tionen ausgeübt werden, lediglich die Selektion und Ausbrei­tung proble­ma­ti­scherer Varianten beschleu­nigen wird. Es besteht kein Zweifel daran, daß die steigende Durch­imp­fungs­rate in der Welt­be­völ­ke­rung die evolu­tio­näre Fähigkeit von Sars-CoV‑2 weiter ausnutzen wird, sich an einen immer höheren S‑gerichteten Immun­se­lek­ti­ons­druck anzu­passen, bis eine voll­stän­dige Impf­stoff­re­sis­tenz erreicht ist.

Es gibt inzwischen überzeugende Belege dafür, daß sich konvergente Mutationen, die im Zusammenhang mit VoCs entstanden sind, als Reaktion auf das sich verändernde Immunprofil der Bevölkerung entwickelt haben. Es wurde postuliert, daß die konvergente Evolution von Mutationen in erster Linie bei zuvor infizierten Personen oder als Folge chronischer Infektionen stattfindet[17]Kemp, S. A. et al. SARS- CoV‑2 evolution during treatment of chronic infection.
Nature https://doi.org/ (2021).
[18]Choi, B. et al. Persistence and evolution of SARS- CoV‑2 in an immunocompromised host.
N. Eng. J. Med. 383, 2291–2293 (2020).
[19]Avanzato, V. A. et al. Case study: prolonged infectious SARS- CoV‑2 shedding from an asymptomatic immunocompromised individual with cancer.
Cell 183, 1901–1912 e1909 (2020).
[20]Naveca, F. et al. SARS- CoV‑2 Reinfection by the New Variant of Concern (VOC) P.1 in Amazonas, Brazil.https://virological.org/t/Sars- cov-2-reinfection- bythe-new-variant- of-concern– … Continue reading[21]Nonaka, C. K. V. et al. Genomic Evidence of a SARSCov‑2 Reinfection Case with E484K Spike Mutation in Brazil.
https://www.preprints.org/manuscript/202101.0132/v1  (2021
)[22]Rambaut A. et al. Preliminary genomic characterization of an emergent SARS-CoV‑2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations.SARS-CoV‑2 coronavirus/nCoV-2019 Genomic … Continue reading). Geimpfte Menschen sind jedoch weitaus anfälliger für die Vermehrung viraler Immun-Escape-Varianten als nicht geimpfte, natürlich infizierte Personen. Warum ist das so?

Bei immu­no­lo­gisch nicht geprimten Personen tritt der Höhepunkt der Virus­re­pli­ka­tion und ‑ausschei­dung lange vor dem Auftreten von Wirts­ab­wehr­re­ak­tionen auf. Dies deutet bereits darauf hin, daß die Immun­re­ak­tion des Wirts bei nicht geimpften, S‑Sero-negativen Personen (d. h. auch bei zuvor asym­pto­ma­tisch infi­zierten Personen, die ihre kurz­le­bigen S‑spezifischen Abs verloren haben) keinen signi­fi­kanten Immun­druck auf das Virus ausübt. Ande­rer­seits haben die meisten Länder mit ihren Impf­kam­pa­gnen begonnen, bevor ein wesent­li­cher Teil der Bevöl­ke­rung durch eine natür­liche Infektion immun wurde. Daher liegt die Vermutung nahe, daß nicht die natür­liche Infektion oder Über­tra­gung, sondern der weit verbrei­tete Einsatz von Impf­stoffen nun die Haupt­ur­sache für den evolu­tio­nären Selek­ti­ons­druck auf die virale Ausbrei­tung ist. Dies würde bereits darauf hindeuten, daß sich Varianten, die der Immunität entgehen, jetzt in vielen Teilen der Welt schnell ausbreiten. Es kann davon ausge­gangen werden, daß mit der zuneh­menden Verbrei­tung von impf­stoff­spe­zi­fi­schen Abs in der Welt­be­völ­ke­rung auch die Rate der evolu­tio­nären Immu­n­e­vasion vor dem durch S verur­sachten humoralen Immun­druck steigt. Das häufige Auftreten eines subop­ti­malen immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­drucks, der von virus-expo­nierten Impf­lingen auf das Sars-CoV-2-Spike-Protein ausgeübt wird, verschafft Varianten, die in der Lage sind, S‑spezifischen impf­spe­zi­fi­schen Abs zu entgehen, einen selek­tiven Über­tra­gungs­vor­teil. Wie bereits in früheren Beiträgen von mir erwähnt, tritt ein subop­ti­maler, auf S gerich­teter Immun­druck bei asym­pto­ma­tisch infi­zierten Impf­lingen auf, die sich noch im Prozeß des Aufbaus von Ab-Reak­tionen befinden oder unreife S‑spezifische Abs besitzen (z. B. zwischen der ersten und zweiten Injektion eines 2‑Schuss-Impf­stoffs) oder deren Impf-Abs einen niedrigen Titer haben und/oder aufgrund eines geschwächten Gesund­heits­zu­stands nicht voll funk­ti­ons­fähig sind.

Wodurch wird die Zeit bestimmt, die Sars-CoV‑2 benötigt, um auf Populationsebene gegen Impf-Abs zu widerstehen?

Es ist davon auszu­gehen, daß der Selek­ti­ons­druck des Immun­sys­tems, der vor dem Hinter­grund zuvor ausge­wählter Muta­tionen, die eine erhöhte virale Infek­tio­sität ermög­li­chen, ausgeübt wird, die natür­liche Selektion neuer Muta­tionen, die nAb entgehen, beschleu­nigt. Die Verbrei­tung infek­tiö­serer viraler Varianten wird daher wahr­schein­lich die konver­gente Evolution zusätz­li­cher Muta­tionen beschleu­nigen, einschließ­lich solcher, die eine virale Resistenz gegen die von den Impf­stoffen ausge­löste S‑gerichtete Ab-vermit­telte Immunität ermöglichen.

Als Faust­regel kann man sagen, daß die Zeit bis zur Entwick­lung einer Impf­stoff­re­sis­tenz auf Bevöl­ke­rungs­ebene von folgenden Faktoren abhängt:

  1. Die Über­tra­gung oder der Fitness­vor­teil der nAb-resis­tenten Variante[23]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/. Dieser Faktor ist sowohl vom Ausmaß des Selek­ti­ons­drucks auf Popu­la­ti­ons­ebene als auch von den intrinsi­schen evolu­tio­nären Fitness­kosten abhängig. Je höher der relative Prozent­satz der Indi­vi­duen mit nAbs gegen ein bestimmtes Epitop ist (d. h. je mehr ein bestimmtes Epitop anvisiert wird) und je niedriger die intrinsi­schen evolu­tio­nären Fitness­kosten sind (d. h. je effek­tiver die „infek­tiöse” Funktion des mutierten Epitops ist), desto höher ist der Über­tra­gungs­vor­teil der nAb-resis­tenten Variante und desto schneller wird das mutierte Epitop eine Resistenz gegen nAbs entwi­ckeln, die es anvi­sieren. Im Falle von Impf­stoffen erfordert die Resistenz jedoch eine Kombi­na­tion aus mehreren RBD-gerich­teten Muta­tionen. Dies führt derzeit in mehreren Ländern zu einer schlei­chenden Ruhephase der Pandemie, da das Virus mehr Zeit benötigt, um eine Kombi­na­tion mehrerer Muta­tionen zu erwerben, um trotz des weit verbrei­teten immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­drucks die impf­stoff­in­du­zierte Immunität zu über­winden (so genannte „fitness valley-crossing time”; [24]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/). Eine voll­stän­dige Resistenz gegen die Impf­stoffe kann nur über Zwischen­schritte entstehen, bei denen sich Varianten, die dem Immun­system entkommen, allmäh­lich entwi­ckeln, um zusätz­liche Muta­tionen einzu­bauen, die erfor­der­lich sind, um schließ­lich eine voll­stän­dige Resistenz gegen den Impfstoff zu erreichen. Solange die erworbene Unter­gruppe von Muta­tionen nicht ausreicht, um dem durch den Impfstoff indu­zierten Immun­druck auf Popu­la­ti­ons­ebene zu entgehen, sind die Gesamt­über­tra­gungs- oder Fitness­kosten der Immun-Escape-Muta­tionen höher als der Gesamt­über­tra­gungs- oder Fitness­vor­teil, der durch den Selek­ti­ons­druck entsteht, der durch die zuneh­mende Prävalenz von nAbs in der Popu­la­tion ausgeübt wird.
  2. Die Muta­ti­ons­rate[25]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/. Dieser Faktor hängt sowohl vom infek­tiösen viralen Druck als auch von der intrinsi­schen Muta­ti­ons­fä­hig­keit des Virus ab. Je höher die Muta­ti­ons­rate ist, desto größer ist die Wahr­schein­lich­keit, daß eine kombi­na­to­ri­sche Unter­gruppe von Muta­tionen auftritt, die für eine voll­stän­dige Resistenz gegen den Impfstoff erfor­der­lich ist. Virus­va­ri­anten können sogar Muta­tionen außerhalb des S‑Proteins beher­bergen, die der natür­li­chen Selektion unter­liegen und dadurch eine erhöhte Muta­ti­ons­rate bewirken[26]Duffy S. Why are RNA virus mutation rates so damn high?
    PLoS Biol. (2018)
    https://doi.org/10.1371/
    .

Inter­me­diäre Immun-Escape-Varianten (d. h. Varianten, die nur eine Teilmenge der für die nAb-Escape erfor­der­li­chen Muta­tionen aufweisen) sind durch ein nied­ri­geres Fitness­ni­veau gekenn­zeichnet. Schnelle Massen­impf­kam­pa­gnen, die vor dem Hinter­grund eines relativ hohen Infek­ti­ons­drucks durch­ge­führt werden, werden jedoch einen relativ starken immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck auf Popu­la­ti­ons­ebene auslösen (da die Durch­imp­fungs­raten recht schnell ansteigen). All dies wird die Evolution von inter­me­diären Varianten mit gerin­gerer Fitness zu nAb-resis­tenten Varianten beschleu­nigen (z. B. der Fall Chile). Wird dagegen ein Massen­impf­pro­gramm vor dem Hinter­grund eines geringen Infek­ti­ons­drucks einge­leitet, ist die Über­tra­gung von inter­me­diären Varianten mit gerin­gerer Fitness gering, und es dauert länger, bis sich nAb-resis­tente Mutanten in der Popu­la­tion etablieren (z. B. im Fall Israel). Dies hat bestimmte „Experten” und poli­ti­sche Entschei­dungs­träger dazu veranlaßt, ihre Schluß­fol­ge­rungen über den Erfolg von Massen­impf­kam­pa­gnen zu über­stürzen, indem sie vorgeben, daß die Pandemie zunehmend unter Kontrolle gerät!

Es ist zu erwarten, daß das weit verbrei­tete Vorhan­den­sein von voll­wer­tigen, S‑spezifischen Impf-Abs schließ­lich dazu führen wird, daß die impf­stoff­re­sis­tenten Varianten in der Viruspo­pu­la­tion domi­nieren und sich weiter ausbreiten. Das heißt, daß die laufenden Massen­impf­kam­pa­gnen unwei­ger­lich zu einer voll­stän­digen Resistenz von Sars-CoV‑2 gegen alle S‑spezifischen Covid-19-Impf­stoffe führen werden und daher mit hoher Wahr­schein­lich­keit eine beein­dru­ckende Infek­tions- und Krank­heits­welle bei den Geimpften auslösen werden, insbe­son­dere bei denje­nigen, die zuvor noch nicht an Covid-19 erkrankt waren.

Die Erkenntnis, daß die fortlaufende konvergente Evolution neuer Varianten durch natürlichen Selektionsdruck angetrieben wird, reicht aus, um zu dem Schluss zu kommen, daß Massenimpfkampagnen, die in der Hitze einer Pandemie durchgeführt werden, nun die Ausbreitung von Immun-Escape-Varianten fördern, gegen welche die Impfstoffe schließlich nicht mehr schützen können.

Während globale und strenge Maßnahmen zur Eindäm­mung der Infektion mögli­cher­weise zu einer Selektion infek­tiö­serer Varianten auf Popu­la­ti­ons­ebene geführt haben, dürfte die zuneh­mende Durch­imp­fungs­rate nun die Selektion von viralen Mutanten auf Popu­la­ti­ons­ebene fördern, die den nAb entgehen. Virale VoCs, die spontan als Ergebnis der viralen Repli­ka­tion entstehen, können nicht plötzlich beginnen, Linien zu verdrängen, die in mehreren Ländern zirku­lieren, es sei denn, sie hätten einen Wett­be­werbs­vor­teil. Einen solchen Vorteil können sie nur erlangen, wenn sich die Umwelt­be­din­gungen, denen sie ausge­setzt sind, in einer Weise ändern, die ihnen einen Über­tra­gungs­vor­teil gegenüber dem Wildtyp-Virus oder zuvor zirku­lie­renden Stämmen/Varianten verschafft. Da einige Muta­tionen das Virus mit einer erhöhten intrinsi­schen viralen Infek­tio­sität ausstatten, werden virale Varianten mit solchen Muta­tionen natürlich selek­tiert, wenn verän­derte Bedin­gungen in der Wirts­um­ge­bung Druck auf die virale Infek­tio­sität ausüben. Auf diese Weise kann die Vermeh­rung und das Überleben des Virus gesichert werden. Wenn der Selek­ti­ons­druck auf die virale Infek­tio­sität in der Popu­la­tion weit verbreitet ist, erlangen infek­tiö­sere Varianten schnell einen Fitness­vor­teil und breiten sich in der Popu­la­tion rasch aus. Die Dominanz solcher neuer viraler Varianten ist daher ein Indiz für die natür­liche Selektion eines Virus, das auf Popu­la­ti­ons­ebene besser über­tragbar ist. Je stärker sich jedoch die für die Immun­flucht erfor­der­liche Muta­ti­ons­kom­bi­na­tion auf die virale Fitness auswirkt, desto länger dauert es, bis die Immun­flucht­va­ri­anten einen ausrei­chend hohen Infek­ti­ons­druck in der Popu­la­tion erreichen, oder desto mehr immu­no­lo­gi­scher Selek­ti­ons­druck muß von der Wirts­um­ge­bung ausgeübt werden, um die entste­henden evolu­tio­nären Fitness­kosten zu kompen­sieren (siehe oben). Aus der gleichen Über­le­gung heraus kann man schließen, daß infek­tiö­sere oder nAb-resis­tente Varianten nach ihrer Einfüh­rung in Ländern, in denen die Massen­imp­fung bereits weit fort­ge­schritten ist, an Verbrei­tung gewinnen werden. Diese Varianten sind in der Tat gut an den weit verbrei­teten immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck angepaßt, der durch die Massen­imp­fungen in der Bevöl­ke­rung entstanden ist. Dank eines ausge­zeich­neten Nähr­bo­dens werden sich diese Varianten nun effek­tiver vermehren als die zuvor zirku­lie­renden Stämme.

Man kann davon ausgehen, daß sich die Varianten umso leichter an die Immun­um­ge­bung anpassen, der sie ausge­setzt sind, und schließ­lich eine Resistenz gegen die Impf­stoffe entwi­ckeln, je weiter sie sich in der Wirts­po­pu­la­tion ausbreiten, je mehr voll­wer­tige, S‑spezifische Impf-Abs vorhanden sind. Daraus ist zu schließen, daß die laufenden Massen­impf­kam­pa­gnen unwei­ger­lich zu einer voll­stän­digen Resistenz von Sars-CoV‑2 gegen alle gegen S gerich­teten Covid-19-Impf­stoffe führen werden. Dies wird höchst­wahr­schein­lich zu einem raschen Wieder­auf­treten von Sars-CoV-2-Infek­tionen und ‑Krank­heiten führen, insbe­son­dere bei Geimpften. Wie bereits erwähnt, ist zu erwarten, daß schwere Krank­heits­fälle häufiger bei Geimpften auftreten, die zuvor nicht an Covid-19 erkrankt waren.

Wie können menschliches Verhalten oder Maßnahmen zur Infektionsprävention die Ausbreitung von Mutationen im Sars-CoV-2-Spike-Protein fördern?

Die natür­liche Wirts­um­ge­bung von Sars-CoV‑2 kann verschie­dene Barrieren schaffen, die sich auf die Über­trag­bar­keit und das Überleben des Virus auswirken. Die Durch­füh­rung von Maßnahmen zur Infek­ti­ons­prä­ven­tion oder Über­be­le­gung sind Beispiele für Situa­tionen, die die Ausbrei­tung des Virus gefährden. Da die Infek­tio­sität von Sars-CoV‑2 stark von den physi­ka­lisch-chemi­schen Eigen­schaften seines Spike-Proteins bestimmt wird, üben die oben genannten Hinder­nisse einen Selek­ti­ons­druck auf die Bindungs­af­fi­nität des Sars-CoV-2-S-Proteins aus und tragen somit zur natür­li­chen Selektion von Muta­tionen bei, die eine stärkere Bindung des S‑Proteins an den Ace-2-Rezeptor permis­siver Zellen ermög­li­chen. Es hat sich gezeigt, daß sich virale Varianten unab­hängig vonein­ander entwi­ckeln, um sich an solche Umwelt­be­din­gungen anzu­passen, indem sie mehrere einzig­ar­tige und auch konver­gente Muta­tionen erwerben[27]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/. Die konver­gente Evolution von Muta­tionen in S‑assoziierten, immu­no­lo­gisch rele­vanten Genen ist ein Beweis für die natür­liche Selektion und zeigt die evolu­tio­näre Fähigkeit von Sars-CoV‑2, sich an den S‑gerichteten Selek­ti­ons­druck anzupassen.

Renom­mierte Experten auf dem Gebiet der mole­ku­laren Epide­mio­logie stellen nun zunehmend fest, daß das Auftreten und die fort­lau­fende konver­gente Evolution von Sars-CoV-2-Varianten mit einer bedeu­tenden globalen Verschie­bung in der Sars-CoV-2-Selek­ti­ons­land­schaft zusam­men­fällt[28]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/. Da diese laufende Verschie­bung auch mit weltweit durch­ge­führten Massen­impf­kam­pa­gnen zusam­men­fällt, stellt sich die Frage, ob diese laufenden Kampagnen das Potential haben, die Konver­genz zwischen den sich entwi­ckelnden Varianten zu fördern. Dies läuft auf die folgende Frage hinaus:

Ermöglichen Massenimpfungen mit den derzeitigen Covid-19-Impfstoffen, daß Populationen einen S‑gerichteten Immunselektionsdruck ausüben?

Dies ist in der Tat eine wichtige Frage: Wenn Massen­imp­fungen die geimpfte Bevöl­ke­rung in die Lage versetzen, einen auf S gerich­teten immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck auszuüben, sollte die Wahr­schein­lich­keit, daß die derzei­tigen Covid-19-Impf­stoffe in der Lage sein werden, die Pandemie unter Kontrolle zu bringen, ernsthaft in Frage gestellt werden, denn es wurde bereits gezeigt, daß die adaptive Evolution von Sars-CoV-2-Varianten mit epide­mi­schen Ausbrü­chen in mehreren Teilen der Welt zusam­men­fällt. Wie bereits erwähnt, stammen die meisten — wenn nicht sogar alle — der oben genannten Beweise direkt aus der umfas­senden Forschung von inter­na­tional aner­kannten Mole­ku­larepi­de­mio­logen. Diese Forscher räumen ein, daß die zuneh­mende Immunität der Bevöl­ke­rung und die Maßnahmen des öffent­li­chen Gesund­heits­we­sens die Kontrolle der Pandemie aufgrund ihrer positiven Selek­ti­ons­wir­kung auf Varianten, die dem Immun­system entkommen, erschweren könnten [29]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/. Sie stellen jedoch keine Hypothese zu den Ursachen der zuneh­menden Immunität auf, die zu einem Über­tra­gungs­vor­teil für S‑gerichtete Immun-Escape-Mutanten führt, außer durch chronisch kranke Personen, die aufgrund einer unzu­rei­chenden Immun­kon­trolle eine verlän­gerte virale Repli­ka­tion aufweisen. Dies ist wahr­schein­lich ein Bereich, in dem Mole­ku­larepi­de­mio­logen mit Immu­no­logen zusam­men­ar­beiten sollten, um beispiels­weise zu verstehen, daß während einer Pandemie zuvor asym­pto­ma­tisch infi­zierte Personen zu einem Zeitpunkt re-infiziert werden können, zu dem ihre ange­bo­renen CoV-unspe­zi­fi­schen Abwehr­stoffe noch durch subop­ti­male S‑spezifische Abwehr­stoffe unter­drückt werden (die sie als Folge der früheren asym­pto­ma­ti­schen Infektion erworben haben). Noch wichtiger ist, daß es für Mole­ku­larepi­de­mio­logen nützlich sein könnte, von Impf­stoff­ex­perten zu lernen, da ein besseres Verständnis des Immun­pri­mings durch Impf­stoffe im Vergleich zu einer natür­li­chen Infektion eine geziel­tere Über­wa­chung viraler Muta­tionen und Varianten ermög­li­chen könnte. In diesem Zusam­men­hang ist es wichtig, daß sie verstehen, daß Massen­imp­fungen in der Hitze einer Pandemie viel mehr als natür­liche Infek­tionen bei immun­sup­pri­mierten Personen eine Vielzahl von Bedin­gungen bieten, unter denen sich Personen infi­zieren können, die nur subop­ti­male, S‑spezifische Anti­körper besitzen. Eine subop­ti­male Stimu­lie­rung der S‑spezifischen Anti­körper könnte auf indi­vi­du­elle Unzu­läng­lich­keiten in der immu­no­lo­gi­schen Reaktion auf den Impfstoff zurück­zu­führen sein, tritt aber unwei­ger­lich bei allen Geimpften auf, solange sie ihre Anti­kör­per­re­ak­tion noch nicht aufgebaut haben. Besonders proble­ma­tisch ist dies bei Geimpften, die noch nicht die zweite Impfung eines Covid-19-Zwei­do­sen­impf­stoffs erhalten haben. Bei diesen Geimpften wird die S‑spezifische Anti­kör­per­re­ak­tion nach der ersten Dosis nicht ausrei­chen, um die Repli­ka­tion und Über­tra­gung infek­tiö­serer Virus­va­ri­anten zu kontrol­lieren. Darüber hinaus ist die Expo­si­tion von Geimpften gegenüber anti­ge­nisch unter­schied­li­chen Varianten ebenfalls als ein Fall von subop­ti­malen S‑spezifischen Abs zu betrachten und würde bereits erklären, warum zunehmend proble­ma­ti­sche Varianten (z. B. VoCs oder andere proble­ma­ti­sche Immun-Escape-Varianten mit Dele­tionen in der N‑terminalen Domäne des S‑Proteins) bei Impfstoff-Durch­bruchs­in­fek­tionen über­re­prä­sen­tiert sind[30]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257679v1[31]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.23.21257668v2. Alle oben genannten Situa­tionen ermög­li­chen es einem wach­senden Teil der Bevöl­ke­rung (Geimpfte!), einen selek­tiven Immun­druck auf das S‑Protein auszuüben, wenn sie Sars-CoV‑2 ausge­setzt sind (was während einer Pandemie alles andere als ein seltenes Ereignis ist!). Leider wird die Ausschei­dung antigener Sars-CoV-2-Varianten bei den Geimpften nicht syste­ma­tisch überwacht, so daß nur wenige Infor­ma­tionen über die Art der von ihnen ausge­schie­denen Varianten vorliegen, die effektive Repro­duk­ti­ons­zahl unter­schätzt wird und das evolu­tio­näre Potential des Virus, sich dem S‑spezifischen Ab zu entziehen, noch nicht ausrei­chend erforscht ist. Infol­ge­dessen sind die Berichte über die relative Vertei­lung der Varianten wahr­schein­lich zu Gunsten weniger proble­ma­ti­scher Varianten verzerrt, da diese bei gefähr­deten Personen immer noch einen Fitness­vor­teil haben können, vergli­chen mit Varianten, die eine Kombi­na­tion von nAb-resis­tenten Muta­tionen umfassen.

Da bekannt ist, daß einige Quellen des Selek­ti­ons­drucks auf Popu­la­ti­ons­ebene durch den Menschen beein­flußt werden können, besteht ein drin­gender Bedarf an einer syste­ma­ti­schen geno­mi­schen Sequen­zie­rung der zirku­lie­renden Varianten bei Geimpften, da dies uns eindeu­tige Klarheit darüber verschaffen würde, ob Massen­impf­kam­pa­gnen eine Popu­la­tion in die Lage versetzen, immun­ver­mit­telten Selek­ti­ons­druck auf kritische funk­tio­nelle Merkmale von Sars-CoV‑2 wie Virulenz, Über­trag­bar­keit und nAb-Resistenz auszuüben.

Warum werden Massenimpfkampagnen, die inmitten dieser Pandemie durchgeführt werden, unabhängig von der Geschwindigkeit, mit der diese Kampagnen voranschreiten, unweigerlich zu einer viralen Immunflucht auf Populationsebene führen?

Es ist erwiesen, daß die für eine natür­liche Selektion erfor­der­liche Schwel­len­zahl von Indi­vi­duen weit unter der Schwel­len­zahl liegt, die für eine neutrale gene­ti­sche Drift erfor­der­lich ist, um evolu­tio­näre Verän­de­rungen in der Sars-CoV-2-Land­schaft zu bewirken[32]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/. Aber auch mathe­ma­ti­sche Modell­rech­nungen haben bereits gezeigt, daß eine prophy­lak­ti­sche nAb-Behand­lung (einschließ­lich Impfung) eines relativ geringen Prozent­satzes der Bevöl­ke­rung bereits ausreicht, um eine Immun-Escape-Mutante, welche die neutra­li­sie­rende Ab-Kapazität mit einem erheb­li­chen Über­tra­gungs­vor­teil im Vergleich zum Wildvirus beein­flußt, hervor­zu­bringen [33]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/ . Darüber hinaus sind Personen, die an Massen­impf­kam­pa­gnen während einer Pandemie teil­nehmen, häufig einer Umgebung mit relativ hohem Infek­ti­ons­druck ausge­setzt. Dies erhöht die Wahr­schein­lich­keit, daß die Geimpften eine dominante Doppel- oder sogar Drei­fach­mu­tante beher­bergen, die in der Lage ist, einer Vielzahl von nAbs zu entgehen, und daher wahr­schein­lich als Quelle für eine Resistenz von Sars-CoV‑2 gegen Covid-19-Impf­stoffe auf Bevöl­ke­rungs­ebene dient.

Aus wissen­schaft­li­cher Sicht ist es unvor­stellbar, daß die laufenden groß ange­legten Impf­kam­pa­gnen nicht dazu führen, daß schnell und weltweit impf­stoff­re­sis­tente Mutanten gezüchtet werden, anstatt eine vom Impfstoff vermit­telte Herdenim­mu­nität aufzu­bauen. Seit Anfang März 2021 habe ich daher mehrfach vor dem raschen Wieder­an­stieg der Morbi­di­täts- und Morta­li­täts­raten von Sars-CoV‑2 gewarnt, den diese Entwick­lung mit hoher Wahr­schein­lich­keit insbe­son­dere bei Geimpften verur­sa­chen wird. Ich habe daher wieder­holt an die PHAs weltweit appel­liert, alle Massen­impf­kam­pa­gnen sofort einzu­stellen. Bereits 2004 haben Wissen­schaftler veröf­fent­licht, daß eine starke virale Repli­ka­tion (d. h. ein starker Infek­ti­ons­druck) in Verbin­dung mit einer starken Immun­se­lek­tion die Über­tra­gung immu­no­lo­gisch selek­tierter Virus­va­ri­anten begüns­tigt[34]https://science.sciencemag.org/content/303/5656/327.long.

Werden die Folgen der viralen Resistenz gegen Covid-19-Impfstoffe auch nicht geimpfte Personen betreffen?

Die Resistenz gegen Covid-19-Impf­stoffe wird lediglich den Infek­ti­ons­druck erhöhen und damit die Wahr­schein­lich­keit erhöhen, daß nicht geimpfte Personen an Covid-19 erkranken. Ande­rer­seits könnten nicht funk­tio­nie­rende Impf-Abs bei Geimpften zu einer Ab-abhän­gigen Verstär­kung (ADE) der Covid-19-Erkran­kung führen (2, 25). ADE verkürzt wahr­schein­lich die präsym­pto­ma­ti­sche Phase der Covid-19-Krankheit, und die Virus­aus­schei­dung könnte leichter und schneller einge­dämmt werden. Eine recht­zei­tige Eindäm­mung der Virus­über­tra­gung würde dazu beitragen, die Expo­si­tion nicht geimpfter Personen gegenüber einem hohen Infek­ti­ons­druck zu verrin­gern. Bei unge­hin­derter Funk­tio­na­lität ihrer CoV-unspe­zi­fi­schen ange­bo­renen Abwehr­kräfte würde der verrin­gerte Infek­ti­ons­druck unge­impfte Personen wahr­schein­lich vor einer Anste­ckung mit der Covid-19-Krankheit schützen. Es ist ungewiß, ob nicht geimpfte Personen, die infolge einer natür­li­chen Infektion S‑spezifische nAbs erworben haben, anfällig für ADE werden könnten, wenn sie dem impf­stoff­re­sis­tenten Sars-CoV‑2 ausge­setzt sind. Das Risiko könnte so lange bestehen, wie die Konzen­tra­tion dieser nAbs in ihrem Blut hoch genug ist, um ange­bo­rene, CoV-unspe­zi­fi­sche Abs an der Eintritts­pforte des Virus zu verdrängen. Es ist jedoch wahr­schein­lich, daß sowohl geimpfte als auch nicht geimpfte Personen, die zuvor an Covid-19 erkrankt waren, bei einer erneuten Expo­si­tion besser vor einer schweren Erkran­kung geschützt sind, da die schüt­zenden, zyto­to­xi­schen T‑Zellen aktiviert werden.

Durch Impfstoff ausgelöste S‑spezifische T‑Zell-Reaktionen gegen Varianten bleiben weitgehend erhalten und sollen eine robuste Impfstoffwirksamkeit gegen Varianten ermöglichen, wenn die neutralisierende Wirkung von durch Impfstoff ausgelösten Abs keinen ausreichenden Schutz bietet[35]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34107529/. Könnte eine impfstoffinduzierte T‑Zell-Immunität daher die Prävalenz viraler Varianten verringern und das Wiederauftreten von Morbiditäts- und Mortalitätswellen abmildern?

Einige Veröf­fent­li­chungen deuten darauf hin, daß eine größere Breite der S‑spezifischen T‑Zell-Antworten bei geimpften im Vergleich zu nicht geimpften Personen die unzu­rei­chende Neutra­li­sie­rungs­ka­pa­zität der S‑spezifischen Impf-Abs gegen eine Reihe neuer, infek­tiö­serer Varianten ausglei­chen könnte. Dies würde es den Impf­stoffen ermög­li­chen, eine robuste Schutz­wir­kung gegen neu auftre­tende Varianten zu erzielen. Es ist jedoch unwahr­schein­lich, daß weit­ge­hend erhalten geblie­bene T‑Zell-Antworten gegen Varianten die S‑spezifische Abtötung von virus­in­fi­zierten Zellen über­nehmen. Dies liegt daran, daß die Abtötung durch zyto­ly­ti­sche CD8+ T‑Zellen (CTLs) bekann­ter­maßen genetisch durch schüt­zende MHC-Klasse-I-Allele bestimmt wird. Es wurden keine Hinweise auf viel­sei­tige oder univer­selle, von Sars-CoV‑2 S abge­lei­tete CTL-Epitope gemeldet. Die Robust­heit der schüt­zenden Wirk­sam­keit des Impf­stoffs gegen Varianten in einer genetisch hete­ro­genen Wirts­po­pu­la­tion kann daher nicht durch die CTL-vermit­telte Abtötung erklärt werden, da letztere auf MHC-Klasse I beschränkt ist, selbst wenn die von S abge­lei­teten CD8+ T‑Zellen-Epitope konser­viert sind. Die Robust­heit der schüt­zenden Impf­stoff­wirk­sam­keit gegen mehrere Varianten ist höchst­wahr­schein­lich auf ange­bo­rene, zyto­kin­ver­mit­telte Immunk­as­kaden zurück­zu­führen, die größ­ten­teils durch poly­funk­tio­nale, weit­ge­hend erhaltene Gedächtnis-T-Zellen ausgelöst werden. Diese zyto­kin­ver­mit­telten Reak­tionen wirken wahr­schein­lich syner­gis­tisch mit nAbs, um die Viruslast weiter zu redu­zieren (und damit die Wahr­schein­lich­keit einer [schweren] Erkran­kung zu verrin­gern), können aber die Virus­über­tra­gung nicht aufheben oder die Ausbrei­tung der viralen Varianten eindämmen. Dies liegt daran, daß nicht-anti­gen­spe­zi­fi­sche ange­bo­rene Immun­ant­worten nicht auf Sars-CoV-2-infi­zierte Zellen abzielen und diese elimi­nieren können. Es kann jedoch davon ausge­gangen werden, daß die durch den Impfstoff ausge­lösten S‑spezifischen T‑Zell-Reak­tionen dazu beitragen, daß sich das Virus den Mecha­nismen des ange­bo­renen Immun­sys­tems entzieht, wenn sie im Rahmen von groß ange­legten Impf­kam­pa­gnen während einer Pandemie ausgelöst werden. Die Mecha­nismen zur Umgehung des ange­bo­renen Immun­sys­tems sind gut bekannt und wurden bereits ausführ­lich beschrieben[36]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33953325/[37]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33101306/. Dies würde letztlich zu einem univer­sellen (d. h. MHC-unbe­schränkten) und nicht Ag-spezi­fi­schen Rückgang der Impf­stoff­wirk­sam­keit gegenüber allen infek­tiösen Sars-CoV-2-Varianten führen.

Warum ist es wahrscheinlich, dass Massenimpfkampagnen die Morbiditäts- und Mortalitätsrate von Covid-19 erhöhen?

Aus rein wissen­schaft­li­cher Sicht und unge­achtet aller (wichtigen!) ethischen Fragen, die sie aufwerfen, sind Massen­impf­kam­pa­gnen, die inmitten einer Pandemie durch­ge­führt werden, zum Scheitern verur­teilt und haben unvor­her­seh­bare gesund­heit­liche Folgen, nicht nur für die einzelnen Geimpften, sondern auch für die Weltbevölkerung.

Wie bereits erwähnt, können Verän­de­rungen im „tradi­tio­nellen” Wirts­um­feld (z. B. Einfüh­rung strenger öffent­li­cher Gesund­heits­maß­nahmen und soziale Distan­zie­rung; Über­be­völ­ke­rung) die evolu­tio­näre Dynamik der Pandemie verändern und die natür­liche Selektion und die dominante Ausbrei­tung infek­tiö­serer Varianten voran­treiben (oder alter­nativ ihre rasche Ausbrei­tung fördern, sobald sie de novo in eine Popu­la­tion einge­führt werden). Ebenso kann man davon ausgehen, daß groß angelegte Impf­kam­pa­gnen während einer Pandemie die natür­liche Selektion und die dominante Ausbrei­tung von nAb-auswei­chenden Varianten voran­treiben werden. In dem Maße, in dem sich die virale Anpassung weiter­ent­wi­ckelt, wird jedoch die Repli­ka­tion und Über­tra­gung solcher natürlich selek­tierten Varianten, die dem Immun­system entgehen, durch asym­pto­ma­tisch infi­zierte oder leicht erkrankte Geimpfte immer häufiger werden und schließ­lich das Risiko einer schnellen Reex­po­si­tion für nicht geimpfte, zuvor asym­pto­ma­tisch infi­zierte Personen erhöhen. Dies wird nun wahr­schein­lich eine neue Welle der Morbi­dität und Morta­lität im nicht geimpften Teil der Bevöl­ke­rung auslösen. In Ländern, in denen Massen­impf­kam­pa­gnen vor dem Hinter­grund eines geringen Infek­ti­ons­drucks durch­ge­führt werden, wird es länger dauern, bis die stei­genden Durch­imp­fungs­raten die konver­gente Evolution zusätz­li­cher, natürlich ausge­wählter Muta­tionen voran­treiben, die die virale Persis­tenz ange­sichts einer stärkeren und weiter verbrei­teten impfin­du­zierten Immun­ant­wort gewähr­leisten. Es besteht jedoch kein Zweifel daran, daß das Endziel dieser konver­genten Evolution von impf­stoff­ver­mit­telten Immun-Escape-Mutanten die voll­stän­dige Resistenz von Sars-CoV‑2 gegen die Covid-19-Impf­stoffe ist. Wenn dies eintritt, werden vor allem die Geimpften extrem anfällig für die Covid-19-Krankheit, da sie sich nicht mehr auf ihre ange­bo­renen Abwehr­kräfte verlassen können, da diese von den Impfstoff-Abs für die Bindung an das S‑Protein verdrängt werden.

Es ist wichtig fest­zu­halten, daß es für das Virus ausreicht, dem S- oder RBD-gesteu­erten Immun­druck zu entkommen, um infek­tiöser zu werden bzw. den schüt­zenden (neutra­li­sie­renden) Impfstoff-Abs zu wider­stehen. Da weder zuvor asym­pto­ma­tisch infi­zierte, nicht geimpfte Personen noch zuvor immu­no­lo­gisch naive Geimpfte ein schüt­zendes T‑Zell-Priming erfahren haben, reicht die Immun­um­ge­hung von S‑spezifischen Abs aus, damit Sars-CoV‑2 bei diesen Menschen eine Covid-19-Erkran­kung verur­sacht. Ange­sichts der Inten­sität der natür­li­chen Selek­ti­ons­si­gnale, die in der derzei­tigen geno­mi­schen Land­schaft des Sars-CoV-2-Spike-Proteins beob­achtet wurden[38]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/, kann man davon ausgehen, daß ein weiterer Anstieg des immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­drucks auf dieses Protein auf Popu­la­ti­ons­ebene (d.h. als Ergebnis fort­ge­setzter Massen­impf­kam­pa­gnen) letztlich Varianten, die in der Lage sind, einem voll­stän­digen Satz von Impf-Abs zu entgehen (einschließ­lich derer, die durch Impf­stoffe der zweiten Genera­tion hervor­ge­rufen werden), einen Über­tra­gungs­vor­teil verschaffen wird. Wie bereits erwähnt, ist damit zu rechnen, daß dies die Morbi­di­täts- und Morta­li­täts­raten bei Geimpften drastisch erhöht.

Warum sind die meisten Länder trotz eines fortgeschrittenen Stadiums ihrer Massenimpfkampagnen noch nicht von einer verstärkten Verbreitung zunehmend immunresistenter Varianten betroffen?

Eine voll­stän­dige Impf­stoff­re­sis­tenz ist noch nicht zu beob­achten, da es viel länger dauern kann, bis eine Kombi­na­tion mehrerer syner­gis­ti­scher Immun-Escape-Muta­tionen bei einer ausrei­chenden Zahl von Personen in der Bevöl­ke­rung auftritt. Sobald diese Immun-Escape-Varianten jedoch in ausrei­chender Häufig­keit vorhanden sind, werden sie sich in Popu­la­tionen, die einer Massen­imp­fung ausge­setzt sind, schnell etablieren (aufgrund des weit verbrei­teten S‑gerichteten Immun­se­lek­ti­ons­drucks). Es ist jedoch zu beachten, daß die Impfung während dieser Zeit der pande­mi­schen Ruhe zu einem erhöhten ADE-Risiko führen kann, da das S‑Protein von Zwischen­va­ri­anten, die nur eine Teilmenge der S‑assoziierten Muta­tionen aufweisen, die für eine voll­stän­dige Resistenz gegen den Impfstoff erfor­der­lich sind, immer noch von den Impfstoff-Abs erkannt (aber nicht neutra­li­siert) werden kann (siehe oben).

Werden Massenimpfungen in Abhängigkeit von geographischen und/oder demographischen Faktoren zu unterschiedlichen Ergebnissen führen?

Unab­hängig von der derzei­tigen Entwick­lungs­dy­namik der Pandemie in einem bestimmten Land werden die Immun-Escape-Varianten letztlich zu einem gemein­samen adaptiven Endpunkt konver­gieren, nämlich der voll­stän­digen Resistenz gegen S‑spezifische nAbs, die durch Covid-19-Impf­stoffe induziert werden oder aus einer natür­li­chen Infektion resul­tieren. Die Geschwin­dig­keit, mit der sich bei Sars-CoV‑2 eine Resistenz gegen S‑spezifische nAbs entwi­ckeln dürfte, die durch die derzei­tigen Impf­stoffe induziert oder nach einer natür­li­chen Infektion erworben werden, wird — neben anderen, oben genannten Faktoren — von der Geschwin­dig­keit abhängen, mit der Massen­impf­kam­pa­gnen durch­ge­führt werden. Die Teilnahme von Jugend­li­chen und Kindern an diesen Massen­impf­kam­pa­gnen wird den Nährboden für nAb-resis­tente Varianten nur rasch erweitern und die oben beschrie­bene Entwick­lung beschleunigen.

Warum ist es unwahrscheinlich, dass Folgeimpfstoffe mit nAb-Schlüsselepitopen aus dem variantenassoziierten Spike-Protein das Problem der Immun-Escape-Varianten lösen?

Erstens weist das Spike-RBD ein hohes Maß an evolu­tio­närer Viel­sei­tig­keit auf, während Covid-19-Impf­stoffe nur eine relativ begrenzte Immun­ant­wort hervor­rufen (d. h. auf einige wenige immun­do­mi­nante Domänen innerhalb eines einzigen Viruspro­teins gerichtet sind). Daher kann man davon ausgehen, daß die evolu­tio­näre Fähigkeit von Sars-CoV‑2, Varianten zu entwi­ckeln, die in der Lage sind, mehreren nAbs zu entgehen, weit über die Breite der S‑assoziierten Epitope hinaus­geht, auf die Covid-19-Impf­stoffe mögli­cher­weise abzielen können[39]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/[40]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075212/[41]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/. Dies deutet bereits darauf hin, daß diese Impf­stoffe höchst­wahr­schein­lich zu einer muta­ti­ons­ver­mit­telten Flucht vor S‑spezifischen Wirts-Abs führen.

Bei einer erneuten Impfung mit aktua­li­sierten S‑spezifischen Impf­stoffen (so genannte Impf­stoffe der zweiten Genera­tion) werden zuvor geimpfte Personen ihre ursprüng­li­chen Impf-Abs rasch wieder­erlangen, während dieje­nigen, die auf ihre aktua­li­sierte Impfung warten, dies als Folge einer natür­li­chen Expo­si­tion tun können (da das Virus in der Tat immer noch zirku­liert, vor allem bei asym­pto­ma­tisch infi­zierten Geimpften). In der Immu­no­logie wird dieses Phänomen als „antigene Sünde” bezeichnet. Folglich wird in der geimpften Popu­la­tion ein hoher immu­no­lo­gi­scher Selek­ti­ons­druck aufrecht­erhalten, der die weitere Ausbrei­tung von Virus­va­ri­anten fördert und die Geschwin­dig­keit beschleu­nigt, mit der die Varianten ein Reper­toire zusätz­li­cher Immun-Escape-Muta­tionen entwi­ckeln, das ausreicht, um schließ­lich auch eine voll­stän­dige Resistenz gegen den aktua­li­sierten Impfstoff zu ermög­li­chen. In diesem Zusam­men­hang ist es auch wichtig zu beachten, daß eine einzige zusätz­liche Mutation ausrei­chen könnte, um die verbes­serte Neutra­li­sie­rungs­ka­pa­zität des aktua­li­sierten Impf­stoffs aufgrund der epista­ti­schen Inter­ak­tion zwischen der zusätz­li­chen Mutation und mehreren zuvor etablierten adaptiven Muta­tionen, auf die die impf­spe­zi­fi­schen nAbs abzielen, aufzu­heben. Darüber hinaus sind Mole­ku­larepi­de­mio­logen zunehmend besorgt über eine poten­ti­elle Auswei­tung der durch Rekom­bi­na­tion erzeugten Kombi­na­tionen von Immun-Escape-Muta­tionen, da diese bei Koin­fek­tionen mit verschie­denen Varianten auftreten und noch proble­ma­ti­schere Varianten erzeugen könnten, die besser in die sich entwi­ckelnde Fitness­land­schaft der anhal­tenden Pandemie passen[42]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/[43]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/.

Wenn ein hoher Infek­ti­ons­druck mit einem hohen immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck zusam­men­fällt, ist davon auszu­gehen, daß teilweise resis­tente Varianten das „Tal der gerin­geren Fitness” schneller durch­schreiten und somit die Entste­hung domi­nanter Varianten, die den aktua­li­sierten Impf­stoffen voll­ständig wider­stehen, beschleu­nigen. Das heißt, daß die ständig stei­genden Durch­imp­fungs­raten in Verbin­dung mit gelo­ckerten Maßnahmen zur Infek­ti­ons­prä­ven­tion und der welt­weiten Zunahme infek­tiöser Varianten jetzt als Nährboden für neue nAb-resis­tente Varianten dienen.

Die Auffri­schungs­imp­fung mit Impf­stoffen der zweiten Genera­tion ist fast vergleichbar mit der saiso­nalen Auffri­schung von Grip­pe­impf­stoffen, da letztere auf dem Hinter­grund der Herdenim­mu­nität verab­reicht werden. Enga­gierte Mole­ku­larepi­de­mio­logen scheinen die Wahr­schein­lich­keit anzu­er­kennen, daß aktua­li­sierte Covid-19-Impf­stoffe auf S‑Basis versagen könnten, und erklären, daß „weitere Studien erfor­der­lich sein könnten, um das Risiko einer Immun­um­ge­hung bei einer Strategie mit jährlich aktua­li­sierten Impf­stoffen zu verstehen”[44]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/.

Könnte ein sofortiger und weltweiter Stopp der Massenimpfkampagnen das Auftreten von schädlicheren viralen Rekombinationen oder die Resistenz von Sars-CoV‑2 gegen Covid-19-Impfstoffe noch verhindern?

Ein welt­weiter und sofor­tiger Stop der Massen­impf­kam­pa­gnen würde es ermög­li­chen, den selek­tiven Druck des Immun­sys­tems auf die Stellen im S‑Protein zu verrin­gern, welche die Umgehung der Anti­körper ermög­li­chen. In diesem relativ fort­ge­schrit­tenen Stadium des globalen Massen­impf­pro­gramms ist es jedoch wahr­schein­lich bereits zu spät, um eine virale Resistenz gegen S‑Abs zu verhin­dern, selbst wenn die Massen­impf­kam­pa­gnen sofort und weltweit einge­stellt würden, und obwohl die Durch­imp­fungs­raten in einer Reihe von Ländern mit niedrigem Einkommen immer noch recht niedrig sind. Der Grund dafür ist

  1. nAb-resis­tente Viren, die in einer bestimmten Popu­la­tion selek­tiert wurden, sich leicht anpassen und sich nach ihrer Einfüh­rung in andere Popu­la­tionen ausbreiten, die eine ähnliche Verschie­bung in der Sars-CoV-2-Eignungs­land­schaft durch­laufen, auch wenn die lokalen Varianten, die sie beher­bergen, in ihrem adaptiven Prozeß der evolu­tio­nären Konver­genz von Immun-Escape-Muta­tionen weniger weit fort­ge­schritten sind
  2. Das derzei­tige Spektrum an Escape-Muta­tionen bildet bereits die Grundlage für mehrfache Rekom­bi­na­tionen, wenn sich das Virus weiter ausbreitet. Kombi­na­tionen von Immun-Escape-Muta­tionen ermög­li­chen es den Varianten, die durch Impfung indu­zierte Immunität zu umgehen oder andere phäno­ty­pi­sche Merkmale zu erwerben, welche poten­tiell schäd­li­cher sein könnten[45]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33688681/[46]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/[47]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075212/[48]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/. Einige dieser kombi­na­to­ri­schen Varianten könnten daher proble­ma­ti­scher sein als dieje­nigen, die zuvor im Umlauf waren.

Daher kann man davon ausgehen, daß ein sofor­tiger Stop aller Covid-19-Impf­kam­pa­gnen die voll­stän­dige Resistenz von Sars-CoV‑2 gegen die Impf­stoffe höchstens um einige Monate verzögern könnte. Aller­dings ist es wahr­schein­lich, daß Rekom­bi­na­tionen zu Super­va­ri­anten mit unvor­her­seh­baren phäno­ty­pi­schen Merkmalen führen, von denen einige für eine weitere Stei­ge­rung der viralen Infek­tio­sität und/oder Virulenz verant­wort­lich sein oder sogar eine Anpassung an eine andere Säuge­tierart ermög­li­chen könnten[49]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33711012/. Wie bereits erwähnt, werden Rekom­bi­na­tionen durch Koin­fek­tion mit verschie­denen Varianten gefördert. In diesem Stadium der Pandemie wird eine Koin­fek­tion mit verschie­denen Varianten immer wahr­schein­li­cher, da die Maßnahmen zur Infek­ti­ons­prä­ven­tion in vielen Ländern gelockert werden[50]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/. Die Anpassung an andere Säuge­tier­arten kann durch eine erhöhte Bindungs­af­fi­nität des mutierten Spike-Proteins für deren Ace-2-Rezeptor erfolgen (z. B. im Fall der Sars-CoV-2-Variante Y453F bei Nerzen) und ein zusätz­li­ches asym­pto­ma­ti­sches Reservoir für die wieder­holte Über­tra­gung auf den Menschen schaffen[51]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33404586/.

Wenn nicht in einem frühen Krank­heits­sta­dium eine aggres­sive multi­re­sis­tente Behand­lung erfolgt und groß angelegte Chemo­pro­phy­laxe-Kampagnen durch­ge­führt werden, wird die Resistenz von Sars-CoV‑2 gegen Covid-19-Impf­stoffe höchst­wahr­schein­lich zu einem steilen Anstieg der Morbi­di­täts- und Morta­li­täts­raten bei Geimpften führen, insbe­son­dere bei denje­nigen, die vor der Impfung nicht an Covid-19 erkrankt waren.

Haben die Wissenschaftler den Verdacht, daß die Massenimpfung die Ausbreitung von impfstoffresistentem Sars-CoV‑2 fördert?

In diesem Zusam­men­hang reicht es aus, D. Van Egeren et al. zu zitieren [52]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/:

Belege aus mehreren expe­ri­men­tellen Studien, die zeigen, daß einzelne RBD-Punkt­mu­ta­tionen zu einer Resistenz gegen neutra­li­sie­rendes Rekon­va­les­zenz­plasma von mehreren Spendern führen können, deuten darauf hin, daß spezi­fi­sche einzelne Mutanten in der Lage sein könnten, die auf Spikes abzie­lende Impf­im­mu­nität bei vielen Indi­vi­duen zu umgehen und zu einer raschen Verbrei­tung von impf­stoff­re­sis­tentem SARS-CoV‑2 zu führen. Eine Variante, die der Neutra­li­sie­rung durch Rekon­va­les­zenz­plasma entgehen kann, zirku­liert bereits in Südafrika und könnte einem größeren positiven Selek­ti­ons­druck ausge­setzt sein, sobald die Impf­stoffe auf breiter Basis einge­setzt werden”. Die Autoren weisen ferner darauf hin, daß die natür­liche Selektion von Mehr­fach­mu­ta­tionen bei Personen, die nAbs gegen das Sars-CoV-2-Spike-Protein besitzen, „die Entste­hung von impf­stoff­re­sis­tenten Stämmen in den Monaten nach der Einfüh­rung des Impf­stoffs beschleu­nigen könnte”, und stellen fest, daß „weitere Studien erfor­der­lich sind, um zu verstehen, welches Risiko die Immun­um­ge­hung für eine Strategie mit jährlich aktua­li­sierten Impf­stoffen darstellt”. Weitere Zitate von Wissen­schaft­lern, die die Evolu­ti­ons­bio­logie von Sars-CoV‑2 unter­su­chen, lauten wie folgt:
”… Impf­stoffe selbst stellen einen Selek­ti­ons­druck für die Evolution von impf­stoff­re­sis­tenten Varianten dar…”[53]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/.

Die Vorstel­lung, daß Impf­stoffe in der Lage sind, das Immun­system von verän­der­li­chen Erregern zu umgehen und die Dominanz von anti­ge­nisch unter­schied­li­chen Varianten mit verän­derten biolo­gi­schen Eigen­schaften zu ermög­li­chen, wenn sie auf Popu­la­ti­ons­ebene einge­setzt werden, ist sicher­lich nicht neu[54]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17210532/[55]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33101306/[56]Read A.F. et al. Imperfect Vacci­na­tion Can Enhance the Trans­mis­sion of Highly Virulent … Continue reading. Dieses Wissen in Verbin­dung mit der bemer­kens­werten Fähigkeit von Sars-CoV‑2, sich schnell an neue Umge­bungen und unter­schied­liche Wirte anzu­passen, insbe­son­dere durch konver­gente Evolution spezi­fi­scher Spike-Muta­tionen[57]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33711012/[58]Tegally H. et al. Emergence and rapid spread of a new severe acute respi­ra­tory syndrome-related coro­na­virus 2 (SARS-CoV‑2) lineage with multiple spike mutations in South Africa.medRxiv. … Continue reading[59]Gu, H. et al. Adap­t­ation of SARS-CoV‑2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy.
Science 443 369, 1603–1607(2020)
https://doi.org/10.1126/science.abc4730
, veran­laßte zumindest einige Wissen­schaftler zu der Fest­stel­lung, daß „mit der zuneh­menden Immunität der Wirte, die durch den Einsatz von Impf­stoffen unter­stützt wird, und der anhal­tenden weiten Verbrei­tung von SARS-CoV‑2, wir durchaus erwarten, daß wir vermehrt Belege für eine adaptive Evolution bei Spike und anderen Genen sehen werden…” [60]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33711012/ oder daß „Muta­tionen, die den antigenen Phänotyp von SARS-CoV‑2 beein­flussen, es Varianten ermög­li­chen, die durch natür­liche Infektion oder Impfung verlie­hene Immunität zu umgehen”[61]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34075212/. Andere Wissen­schaftler kommen zu den folgenden Schluß­fol­ge­rungen: „Anschlie­ßend wurde fest­ge­stellt, daß sich viele andere Verän­de­rungen des Spike-Proteins schnell ausbreiten, was zeigt, daß der größte Teil des Selek­ti­ons­drucks auf dieses Protein von der Anpassung an den Wirt herrührt. Wir können daher davon ausgehen, daß sich dieses Protein, und in gerin­gerem Maße auch das Nukleo­kap­sid­pro­tein, unter dem Selek­ti­ons­druck der Impfung am schnellsten weiter­ent­wi­ckelt”[62]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769683/ oder: „Es gibt jedoch zunehmend Hinweise darauf, daß Muta­tionen, die den antigenen Phänotyp von SARS-CoV‑2 verändern, im Umlauf sind und die Immun­erken­nung in einem Maße beein­träch­tigen, das sofortige Aufmerk­sam­keit erfordert”. Die Wissen­schaftler räumen aber auch ein, daß ein Rekom­bi­na­ti­ons­er­eignis innerhalb von Sars-CoV-2-Varianten oder zwischen einer Sars-CoV-2-Variante und Sars-CoV‑2 aus Fleder­mäusen höchst proble­ma­tisch sein könnte, wenn es darum geht, eine Resistenz gegen die Impf­stoffe herbei­zu­führen: „Aufgrund der hohen Diver­sität und des gene­ra­lis­ti­schen Charak­ters dieser Sarbe­co­viren ist ein zukünf­tiger Spillover, mögli­cher­weise in Verbin­dung mit einem Rekom­bi­na­ti­ons­er­eignis mit SARS-CoV‑2, möglich, und ein solches ‚SARS-CoV‑3’ könnte ausrei­chend abwei­chend sein, um sowohl die natür­liche als auch die durch Impfung erworbene Immunität zu umgehen, wie dies bei SARS-CoV‑1 und SARS-CoV‑2 nach­ge­wiesen wurde. Wir müssen daher die Über­wa­chung von Sarbe­co­viren an der Schnitt­stelle zwischen Mensch und Tier drastisch verstärken und das künftige Auftreten von SARS-CoV in der mensch­li­chen Bevöl­ke­rung sorg­fältig über­wa­chen”[63]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33711012/. Biologen, die die geno­mi­sche Zusam­men­set­zung von CoVs im Allge­meinen und die von CoV‑2 im Beson­deren unter­su­chen, haben über­zeu­gende Beweise dafür veröf­fent­licht, daß auch ange­bo­rene, nicht-Ag-spezi­fi­sche anti­vi­rale Immun­ant­worten, die von infi­ziertem Wirts­ge­webe (d. h. nicht nur von Lymph­ge­webe!) ausgehen, einen immu­no­lo­gi­schen Selek­ti­ons­druck ausüben, der die geno­mi­sche Zusam­men­set­zung von infi­zie­renden CoVs prägt[64]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33351847/. Wie bereits erwähnt, wird davon ausge­gangen, daß die durch Impf­stoffe vermit­telte T‑Zellen-Immunität aufgrund der von ihnen stimu­lierten ange­bo­renen Immunk­as­kaden zum Schutz beiträgt.

Unter Mole­ku­larepi­de­mio­logen herrscht allgemein Einigkeit darüber, daß die Resistenz gegen nAbs und damit auch die impf­stoff­in­du­zierte Immunität erheblich verzögert werden könnte, wenn die Zahl der aktiven Infek­tionen (d. h. der Infek­ti­ons­druck) auf eine Weise verrin­gert würde, die keinen spezi­fi­schen Selek­ti­ons­druck auf das Virus ausübt. Wörtlich heißt es dort: „In diesem Zusam­men­hang werden Impf­stoffe, die keine steri­li­sie­rende Immunität bieten (und daher weiterhin eine Über­tra­gung ermög­li­chen), zum Aufbau großer stehender Viruspo­pu­la­tionen führen, was das Risiko einer Immun­flucht stark erhöht”[65]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33909660/.

Es ist kaum vorstellbar, daß Wissen­schaftler, die sich mit der Genom-/Mole­ku­larepi­de­mio­logie oder der Evolu­ti­ons­bio­logie von Sars-CoV‑2 befassen, nicht verstehen, daß Massen­impf­kam­pa­gnen die natür­liche Selektion und die Ausbrei­tung von Immun-Escape-Varianten fördern, wenn sie alle zu dem Schluß kommen, daß der selektive Immun­druck, der durch die anti­vi­ralen Immun­re­ak­tionen des Wirts ausgeübt wird, Fitness-stei­gernde Muta­tionen mit einem Über­tra­gungs­vor­teil ausstattet, der ihre Anpassung an die infi­zierte (gewe­be­spe­zi­fi­sche) Umgebung des Wirts ermög­licht. In Anbe­tracht aller vorge­legten wissen­schaft­li­chen Beweise und der unheil­vollen Perspek­tive der aktuellen Entwick­lung, wenn man sie in einen immu­no­lo­gi­schen und impf­stoff­tech­ni­schen Kontext stellt, sollten sich sach­kun­dige Wissen­schaftler moralisch und ethisch verpflichtet fühlen, ihre Bedenken lautstark öffent­lich zu äußern. Mitfüh­lende Wissen­schaftler, die sich eingehend mit dieser komplexen Materie befaßt haben, haben nun zunehmend den Eindruck, daß Gesund­heits­be­hörden und beratende Experten einfach weiter leugnen werden, daß sie verzwei­felt falsch liegen, ganz gleich, wie über­zeu­gend die vorge­legten wissen­schaft­li­chen Beweise sind, und ganz gleich, welche Folgen dieses beispiel­lose Expe­ri­ment für die öffent­liche Gesund­heit in den kommenden Jahren haben wird.


Geert Vanden Bossche (DVM, PhD) studierte an der Univer­sität Gent, Belgien, und promo­vierte an der Univer­sität Hohenheim, Deutsch­land, in Virologie. Er hatte Lehr­auf­träge an Univer­si­täten in Belgien und Deutsch­land inne. Nach seiner akade­mi­schen Laufbahn war Geert bei verschie­denen Impf­stoff­un­ter­nehmen (GSK Biolo­gi­cals, Novartis Vaccines, Solvay Biolo­gi­cals) in verschie­denen Funk­tionen in der Impfstoff‑F&E sowie in der späteren Impf­stoff­ent­wick­lung tätig.

Anschlie­ßend wechselte Geert als Senior Program Officer zum Global Health Discovery Team der Bill & Melinda Gates Foun­da­tion in Seattle (USA) und arbeitete anschlie­ßend als Senior Ebola Program Manager bei der Global Alliance for Vaccines and Immu­niz­a­tion (GAVI) in Genf. Bei GAVI verfolgte er die Bemü­hungen zur Entwick­lung eines Ebola-Impf­stoffs. Außerdem vertrat er GAVI in Foren mit anderen Partnern, einschließ­lich der WHO, um die Fort­schritte im Kampf gegen Ebola zu über­prüfen und Pläne für die globale Pande­mie­vor­sorge zu erstellen. 2015 unter­suchte und hinter­fragte Geert die Sicher­heit des Ebola-Impf­stoffs, der in den von der WHO in Guinea durch­ge­führten Ring­imp­fungs­ver­su­chen verwendet wurde. Seine kritische wissen­schaft­liche Analyse und sein Bericht über die von der WHO 2015 im Lancet veröf­fent­lichten Daten wurden an alle inter­na­tio­nalen Gesund­heits- und Regu­lie­rungs­be­hörden geschickt, die am Ebola-Impf­pro­gramm beteiligt waren. 

Nach seiner Tätigkeit für GAVI wechselte Geert zum Deutschen Zentrum für Infek­ti­ons­for­schung in Köln als Leiter des Büros für Impf­stoff­ent­wick­lung. Derzeit ist er haupt­säch­lich als Biotech-/Impf­stoff­be­rater tätig, betreibt aber auch eigene Forschung zu Impf­stoffen auf Basis von natür­li­chen Killerzellen.

Refe­rences

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